Protéine C activée (drotrécogine) dans le sepsis sévère ou choc septique.
Rédaction : Ch. Santré, mars 2002.
Mise à jour : décembre 2002
Le XIGRIS bénéficie d'une
AMM européenne depuis novembre 2002
Il est disponible à la Pharmacie du C.H.R.A
Chaque flacon contient :
 | Drotrécogine alfa (activée) : 2 mg par ml après reconstitution |
| Xigris® 5 mg |
| Un flacon contient 5 mg de drotrécogine alfa (activée) à reconstituer avec 2,5 ml d'eau pour préparation injectable |
| La drotrécogine alfa (activée) est une version recombinante de la Protéine C activée endogène et est produite par génie génétique à partir d'une lignée cellulaire humaine. |
Traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec au moins deux défaillances d'organes, en particulier une hypotension persistante, en association avec les meilleurs traitements conventionnels. Le sepsis sévère est défini comme un sepsis associé à une défaillance d'organe. Les meilleurs traitements conventionnels comprennent la prescription d'antibiotiques adéquats, le contrôle de la porte d'entrée de l'infection et les traitements de suppléance (remplissage, inotropes, vasopresseurs et support des organes défaillants au besoin)
| Première défaillance d’organe présente depuis plus de 48 heures avant le début du traitement |
| Patientes enceintes |
| Patientes allaitant et dont le lait est ingéré par le nouveau-né |
| Poids>135 kg |
| Taux de plaquettes <30 000/mm3 |
| Chirurgie majeure définie par une anesthésie générale ou rachi-anesthésie dans les 12 h avant le traitement ou, patients en post-opératoire présentant des signes évidents de saignement |
| Antécédent (dans les 3 mois précédents) d’accident vasculaire cérébral ou de traumatisme crânien sévère nécessitant une hospitalisation ou un chirurgie cérébrale |
| Antécédent de malformation artério-veineuse intracérébrale, d’anévrisme cérébral ou de lésion tissulaire expansive du système nerveux central |
| Présence ou prévision de la nécessité d’un cathéter péridural pendant le traitement |
| Antécédent de diathèse hémorragique |
| Antécédent de saignement gastro-intestinal (dans les 6 semaines précédentes) nécessitant un traitement médical sauf si un traitement endoscopique ou chirurgical a été effectué |
| Héparine non fractionnée > 15000 UI/jours |
| Héparine : - HBPM à dose plus élevée ou fréquente que celle recommandée en prophylaxie par les mentions légales dans les 12 heures précédant le traitement |
| Warfarine dans les 7 jours précédant le traitement ou, AVK à moins de 5 demi-vie au moment du traitement et TP inférieur à la valeur inférieure de la normale pour l’hôpital |
| Anti-agrégants plaquettaires (Ticlid, Aspirine ou médicaments contenant de l’Aspirine > 650 mg/J) dans les 3 derniers jours précédant le traitement |
| Thrombolytiques (Streptokinase, tPA, rTAP, Urokinase) dans les 3 jours précédant le traitement (sauf thrombose intra-cathéter) |
| Inhibiteur de la Glycoprotéine IIb/IIIa dans les 7 jours précédant le traitement |
| Patients ayant participé à un essai clinique (traitement ou matériel hors AMM) dans les 30 derniers jours précédant le traitement |
| Patients refusant les transfusions de culots globulaires |
| Patient présentant des varices oesophagiennes, un ictère chronique, une ascite chronique ou un cirrhose avancée |
| Existence de directives de limitation thérapeutique, à l’exception de la réanimation d’un Arrêt Cardio-Respiratoire |
| Patients dont la survie à 28 jours est improbable ou qui sont susceptibles d’être en limitation thérapeutique en raison de l’état clinique antérieur |
| Néoplasie non contrôlée ou en cours de chimiothérapie |
| Patients classés IV dans la New York Heart Association |
| Arrêt cardiorespiratoire nécessitant une assistance cardiorespiratoire avec séquelles neurologiques |
| Cirrhose documentée par une biopsie et hypertension portale documentée par des antécédents de saignements gastro-intestinales ; ou antécédent de défaillance hépatique/encéphalopathie/coma |
| Maladie vasculaire ou pneumopathie obstructive ou restrictive chronique entraînant une limitation de l’activité quotidienne ou hypoxie chronique documentée ou hypercapnie, polyglobulie secondaire, hypertension pulmonaire sévère (>40 mmHg) ou dépendance à la ventilation mécanique |
| Troubles neurologiques avancés |
| Patients HIV positifs en stade évolué |
| Patients moribonds |
| La posologie est de 24 µg/kg.h en perfusion continue pendant 96 heures. |
| En cas d'interruption de la perfusion pour une raison quelconque, Xigris® peut être redémarré à un débit de perfusion de 24 µg/kg.h et poursuivi pour couvrir la durée d'administration totale recommandée de 96 heures. Il n'est pas nécessaire d'augmenter le débit de perfusion ou d'administrer des bolus supplémentaires de Xigris® pour compenser l'interruption de la perfusion. |
| La drotrécogine doit être perfusée sur une voie veineuse dédiée et aucun autre traitement ne doit être administrée sur cette voie, à l'exclusion du SSI, Sérum glucosé ou Chlorure de potassium. |
| Hémorragies |
| La drotrécogine alfa (activée) est susceptible d'augmenter le risque hémorragique, l'administration de Xigris® chez les patients présentant un tel risque doit être évaluée au regard des bénéfices attendus, en particulier dans les situation suivantes : |
| administration récente d'aspirine (posologie > 650 mg/24h) ou d'autre anti-agrégants plaquettaires (durant les 7 derniers jours) |
| accident vasculaire cérébral ischémique récent (durant les 3 derniers mois)toute situation dans laquelle le médecin considère qu'une hémorragie est possible |
Lors d'investigations comportant un risque hémorragique intrinsèque, la perfusion doit être arrêtée deux heures avant le début de la procédure. la perfusion peut être redémarrée 1é heures après des investigations invasives majeures ou une intervention chirurgicale si une hémostase correcte a été obtenue. Xigris® peut être redémarré immédiatement après des investigations moins invasives non compliquées si une hémostase correcte a été obtenue.
Des bilans d'hémostase (par exemple, le TCA, le TP et la numération plaquettaire) doivent être effectués au cours de la perfusion. Si ces tests mettent en évidence un trouble de l'hémostase non contrôlée ou en voie d'aggravation, augmentant significativement le risque hémorragique, le bénéfice de poursuivre la perfusion doit être évalué au regard du risque potentiel accru d'hémorragie pour ce patient.
| La drotrécogine alfa (activée) a un effet minime sur le TP |
| L'allongement du TCA chez les patients en sepsis sévère et recevant du Xigris® peut être du à une coagulopathie du sepsis, à l'effet pharmacologique de la drotrécogine alfa (activée) et/ou à l'effet d'autres traitement concomitants. L'allongement du TCA est dépendant du réactif et de l'appareil utilisé. La drotrécogine alfa (activée) présente dans un échantillon plasmatique est progressivement neutralisée par les protéases endogènes inhibitrices. En pratique, la drotrécogine alfa (activée) n'a plus d'activité mesurable deux heures après le prélèvement de l'échantillon. |
En pratique, le TCA est d'interprétation difficile et les augmentations isolées sans complication clinique ne doivent pas faire interrompre le traitement. La perfusion de drotrécogine alfa (activée) doit impérativement être interrompue en cas de chute important du TP ou de la numération plaquettaire.
| Deux ans, entre + 2 et + 8°C (au réfrigérateur) |
| Après reconstitution, l'utilisation immédiate est recommandée. Cependant, la solution reconstituée peut être conservée dans le flacon pendant 3 heures |
| Après préparation, la solution pour perfusion intraveineuse peut être utilisée à température ambiante pendant 14 heures. |
| A1 | Infection prouvée ou suspectée | |||||||||
| A2 | Syndrome de
réponse inflammatoire systémique (SIRS) 3 critères présents |
Température rectale
> 38°C ou < 36°C, Tachycardie > 90 BPM, Polypnée > 20 cycles/min ou PaCO2 < 32mmHg ou nécessité d'une ventilation mécanique pour un processus aigu qui n'est pas en rapport avec une atteinte neuromusculaire ou une anesthésie générale Leucocytose > 12 000/mm3 ou <4000/mm3 ou > 10 % de formes immatures | ||||||||
| A3 | Défaillance
d'organe dans les 48 heures précédent le début du traitement Une défaillance ou plus |
Cardiovasculaire
: hypotension (tension artérielle systolique < 90 mmHg ou réduction
d’au moins 40 mmHg des chiffres habituels ou PAM < 70 mmHg) depuis au
moins une heure en dépit d'un remplissage vasculaire et/ou de la nécessité
de médicaments vasopresseurs, Rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg.h depuis 2 heures en depit d'un remplissage vasculaire selon la description ci-dessus, encéphalopathie aiguë, Respiratoire : dysfonctionnement respiratoire aigu défini par :
Hématologique : numération plaquettaire < 80
000/mm3 ou baisse de 50 % du taux de plaquettes par rapport à la plus
haute valeur enregistrée au cours des 3 derniers jours
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d'après ACCP et SCCM 1991
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Les procédures invasives ou chirurgicales doivent faire interrompre le traitement, habituellement 1 à 2 heures avant. Le traitement peut être repris lorsque le risque hémorragique est contrôlé, soit entre 1 h et 12 heures après la procédure, selon l'appréciation du médecin et/ou du chirurgien. |
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Traitements exclus :
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Épuration extra-rénale :
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| Le site de l'AFFSAPS |
| Le site de LILLY France |
| Le site Xigris |
Références bibliographiques :
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Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis (Etude PROWESS). N Engl J Med 2001; 344 : 699-709. |
